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諾獎得主團隊意外發現:這種造成DNA修復“死循環”的分子具有抗癌特性

EdU(5-乙炔基-2’-脫氧尿苷)是一種廣泛用于分析DNA復制、DNA修復和細胞增殖的胸腺嘧啶(DNA中的四種堿基之一)類似物。它在誘導轉化細胞系的DNA鏈斷裂和細胞死亡方面是獨特的。EdU于2008年首次被合成,此后,一直被作為一種流行的研究工具。
在實驗中,科學家們通常會將EdU添加到細胞中以替代DNA中的胸腺嘧啶。與其他胸腺嘧啶類似物不同,EdU有一個方便的化學“抓手”,使熒光探針分子可以與其緊密結合。因此,它可以相對容易和有效地用于標記和追蹤DNA,例如,用于細胞分裂期間DNA復制過程的研究工作。自2008年以來,科學家們借助這種分子工具已經發表了數千篇研究論文。
北卡羅來納大學醫學院生物化學和生物物理系Aziz Sancar教授長期致力于DNA修復工作,并因在該領域的開創性工作而獲得2015年的諾貝爾化學獎。

最近,Sancar實驗室在使用EdU時,發現了一個出乎意料的現象。
2022年8月22日,發表在《美國國家科學院院刊(PNAS)》上的一項新研究中,Sancar教授團隊表明,EdU實際上會被人類細胞識別為DNA損傷,并因此觸發了一個無效循環的DNA修復過程,并最終導致那些受影響的細胞(包括癌細胞)死亡。由于EdU還具有細胞毒性以及穿過血腦屏障的能力,這一發現可以將EdU作為治療腦癌的潛在候選藥物,
Sancar表示,過去有研究已經發現了EdU殺死包括腦癌細胞在內癌細胞的證據,但奇怪的是,卻沒有人跟蹤這些結果。這是值得進一步探索的。
核苷酸切除修復是從哺乳動物基因組中去除大量DNA加合物的主要機制,包括由環境致癌物(如紫外線輻射、香煙煙霧等)和抗癌藥物(如順鉑)誘導的加合物。
在這項新研究中,該團隊驚訝地發現,EdU在結合到復制細胞的DNA中時是切除修復的底物,它以觸發核苷酸切除修復的修復反應方式改變了DNA。雖然原因還不清楚,但這一過程包括刪除一小段受損的DNA并重新合成一條替代鏈。
研究人員以高分辨率繪制了EdU誘導的切除修復圖譜,發現這一過程發生在整個基因組中,而且是不止一次地發生。因為每個新的修復鏈都包含EdU,因此會重新引發修復反應。
EdU對細胞具有中度毒性,但其毒性機制一直是個謎。該團隊的研究結果明確表明,EdU通過誘導無效切除修復的失穩過程最終導致細胞通過名為凋亡的程序性細胞死亡過程終止生命。
這一發現非常有意義,使用EdU標記DNA的研究人員需要考慮觸發核苷酸切除修復無效循環的可能性。
Sancar說:“正如我們所說,成百上千的研究人員在實驗中使用EdU來研究DNA修復、復制和細胞增殖,但卻不知道人類細胞會將其識別為DNA損傷。
該團隊還發現,EdU的這一特性加上其細胞毒性,以及穿過血腦屏障的能力,正使其成為有效治療膠質母細胞瘤(一種難治性腦癌)藥物的候選藥物。EdU僅在活躍分裂的細胞中被整合到DNA;而在大腦中,大多數健康細胞是不分裂的。因此,原則上,EdU可以殺死快速分裂的癌細胞,同時又不會傷及未分裂的健康腦細胞。
Sancar說:“EdU這種出乎意料的特性表明,對其抗癌潛力的進一步挖掘是非常值得的,尤其是針對腦癌的研究。我們想強調的是,這是一項基礎且重要的科學發現。但這一領域還有很多工作要做,才能確定EdU是否真能成為對抗癌癥的武器?!?/span>

論文鏈接:

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210176119

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